一、簡介
干細胞是一類結構和功能未充分分化、具有再生各種組織器官的潛在功能的原始細胞，存在于所有多細胞組織里。按干細胞的分化潛能，可將其分為專能干細胞（Unipotent stem cell）、多能干細胞(Pluripotential stem cell)和全能干細胞(Totipotent stem cell)。其中，以間充質干細胞為首的多能干細胞因其具有多向分化潛能的特點成為了當今臨床研究的熱門領域。
圖1干細胞按分化潛能分類
間充質干細胞（MesenchymalStem Cells）具有自我更新和多向分化能力，來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，主要存在于結締組織和器官間質中。在成人組織中，間充質干細胞存在于骨髓、脂肪組織、外周血、牙髓和真皮中；在新生兒組織里還存在于臍帶血、胎盤、羊水和臍帶華通氏膠（Wharton’s jelly）中。和其它干細胞相比，間充質干細胞來源廣泛，可取自于臍帶、牙髓、脂肪和骨髓等組織，更易體外培養(yǎng)、長期傳代穩(wěn)定性更高，且具有更低的免疫原性和更強的組織修復能力。
圖2間充質干細胞的不同來源
二、作用機制與功能
間充質干細胞通過分泌PGE2、PDL1等免疫抑制分子，釋放細胞因子、生長因子，以及刺激低氧誘導因子（HIF）、VEGF和HGF等促血管新生因子的表達，通過調節(jié)局部和全身的炎癥和免疫反應來達到修復組織、免疫調節(jié)和促血管新生的生物功能，降低了壓力和受損細胞凋亡的反應。其治療機制較為復雜，多向分化、歸巢、旁分泌等機制交叉作用，實現(xiàn)組織修復和再生、免疫調節(jié)、抗炎、抗凋亡、促進血管生成等功能。
（1）歸巢效應。間充質干細胞歸巢是指干細胞在目標組織的脈管系統(tǒng)里被捕獲，隨后跨越血管內(nèi)皮細胞遷移至目標組織的過程。微環(huán)境改變是間充質干細胞歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子，特定信號分子再與間充質干細胞膜上相應受體結合，驅動其歸巢行為。大量研究發(fā)現(xiàn)，當機體缺血、缺氧、損傷時，機體內(nèi)或者外源性間充質干細胞具有向損傷部位優(yōu)勢分布的特質。歸巢是間充質干細胞安全有效地應用于臨床的關鍵。
（2）旁分泌。間充質干細胞的旁分泌效應，能夠表達、合成、分泌各類生長因子、細胞因子、調節(jié)因子、信號肽等多種生物活性分子，調節(jié)代謝、免疫、細胞分化、增殖、遷移、凋亡等活性因子，并通過這些因子平衡機體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，為干細胞免疫調節(jié)、抗凋亡等提供了適宜的環(huán)境。如VEGF(vascular endothelial growth factor,血管內(nèi)皮生長因子)、FGF(fibroblast growth factor,成纖維細胞生長因子)、Ang1/2(angiopoietin-1/2,促血管生成素1/2)、HGF(hepatocyte?growth factor, 肝細胞生長因子)、PGF(placental growth factor,胎盤生長因子)、PDGF(platelet derived growth factor,血小板生長因子)和TGF-b(transforming?growth factor-b,轉化生長因子)等參與血管生成，促進血管內(nèi)皮和平滑肌細胞的增殖和遷移，并促進缺血性血流恢復和血管重塑。
圖3間充質干細胞的旁分泌作用
（3）抗炎作用。間充質干細胞具有低免疫原性和免疫調節(jié)特性, 在炎癥環(huán)境中能抑制免疫系統(tǒng), 發(fā)揮抗炎作用。目前的研究表明間充質干細胞的免疫調節(jié)作用主要是通過細胞間的接觸和分泌細胞因子兩種途徑，通過固有免疫細胞和適應性免疫細胞發(fā)揮調節(jié)作用。MSCs可影響固有免疫細胞（包括樹突狀細胞、自然殺傷細胞，巨噬細胞、γδ T細胞等）的增殖、凋亡、免疫功能和遷移能力進行免疫調節(jié)。也可通過調節(jié)T細胞、B細胞進行適應性免疫調節(jié)。具體機制表現(xiàn)為抑制T淋巴細胞的增殖和活化，通過抑制細胞分裂使T淋巴細胞阻滯于GO／Gl期；抑制B淋巴細胞的增殖和分化，降低其表面趨化因子受體CXCR4、CXCR5、和CXCR7及其相應配體CXCL12、CXCL13的表達，使IgM、IgG和IgA的生成減少。
圖4間充質干細胞的免疫調節(jié)機制
三、已上市藥物和國內(nèi)在研藥物
間充質干細胞可用于修復受傷或病變的多種組織器官，已經(jīng)證明其在免疫性疾病、缺血性疾病及各種組織損傷等多種疾病治療中具有很好的療效。單獨使用可改善細胞或器官移植后免疫排斥反應，提高移植成功率。
自1995年第一例間充質干細胞臨床應用起——由惡性血液患者骨髓分離培養(yǎng)出貼壁的基質細胞再輸注回患者體內(nèi)，間充質干細胞的臨床效果和安全性得到了驗證。骨髓來源的間充質干細胞是最早應用于臨床試驗的一類間充質干細胞。近年來，自體脂肪及新生兒臍帶等組織來源的間充質干細胞亦被廣泛應用到臨床試驗。截至2021年11月，全球共有11種間充質干細胞藥物上市（表1），其適應癥選擇主要是根據(jù)其免疫調控和促進血管生成這兩個生物學特性。
表1 全球已上市的主要MSC藥物
四、我國間充質干細胞在研項目
截至2020年3月，在 ClinicalTrial.gov 上注冊的干細胞相關臨床研究已達5432項，其中中國有469項。我國間充質干細胞藥物研發(fā)尚處于早期階段，還未有上市藥品。截至2021年11月，獲得CDE臨床試驗批準的間充質干細胞項目共有18項，CDE登記開展的臨床試驗共有12項（表2），其中進展最快的處于臨床II期階段。
表2 我國間充質干細胞獲批在研項目情況
在研項目中以骨關節(jié)炎進展最快。骨關節(jié)炎是一種退行性關節(jié)病，由關節(jié)軟骨受損引起。干細胞治療是最有前景的有效關節(jié)軟骨再生方法。西比曼生物于今年9月完成私有化后的1.2億美元A輪融資，將加速已進入Ⅱ期臨床后期的AlloJoin?異體脂肪間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的臨床及商業(yè)化進程。根據(jù)其于2018年3月公布的I 期臨床試驗 48 周臨床數(shù)據(jù)顯示，AlloJoin具有良好的安全耐受性和預防軟骨惡化的早期療效跡象。同樣是治療膝骨關節(jié)炎，上海愛薩爾生物科技有限公司的人臍帶間充質干細胞注射液IxCell hUC-MSC-O目前正在進行臨床Ⅱ期試驗，目前已入組15例患者。
五、技術進展
以干細胞治療為代表的“再生醫(yī)學”技術引領著繼藥物治療、手術治療之后的新一輪醫(yī)學革命，作為前沿的醫(yī)療技術，為一些難治性疾病帶來了希望。如2021年10月18日，一名嚴重的1型糖尿病患者在接受Vertex制藥公司干細胞來源的完全分化的胰島細胞替代療法后，胰島細胞功能顯著恢復，可以讓患者調節(jié)胰島素甚至自己產(chǎn)生胰島素。這一例患者的成功案例為開發(fā)取代胰島素注射治療的細胞療法奠定了基礎。除了糖尿病的應用領域，全球干細胞治療的熱門市場還有地中海貧血、腦癱、白血病、自閉癥等。
與CAR-T、CAR-NK細胞療法的結合也是間充質干細胞技術未來臨床應用的一大熱門。除了從組織中分離原代的間充質干細胞之外，利用細胞工程從誘導性多能干細胞iPSC（InducedPluripotent Stem Cells）中獲得組織細胞成為了間充質干細胞來源的重要策略，可以解決獲得細胞數(shù)量和擴增代數(shù)受限的問題。2018年，澳大利亞公司Cynata Therapeutics基于iPSC分化的間充質細胞療法iMSC-CYP-001成為全球首個同種異體iPSC衍生的細胞產(chǎn)品。其針對移植物抗宿主病的I 期臨床試驗已于2018年8月完成，公司將繼續(xù)探索iPSC衍生的間充質干細胞在多種炎癥和免疫介導疾病中的治療應用。2019年2月，美國Fate Therapeutics公司的iNK細胞療法FT516成為全球首個獲得FDA批準進行臨床試驗的iPSC衍生細胞療法，于2020年3月開始用于治療復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的I期臨床試驗。
此外，干細胞在修復受損的成年腦神經(jīng)環(huán)路、促進急性腸型放射病救治、治療阿爾茨海默病、改善炎癥性腸病等領域也有技術性進展。干細胞技術的研究突破也為臨床治療的研究提供了更多思路。
2021年2月，Science發(fā)表的一項研究成果顯示，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）周斌研究組首次開發(fā)了能夠長時程示蹤體內(nèi)細胞增殖的新技術，利用該技術研究人員發(fā)現(xiàn)了成體肝細胞的來源，展現(xiàn)了所有肝細胞類群的增殖情況，首次發(fā)現(xiàn)肝小葉中間區(qū)域（Zone 2）的肝細胞是成體肝臟在生理穩(wěn)態(tài)中新生肝細胞的主要細胞來源，同時揭示了不同損傷再生模型中新生肝細胞的來源，為肝臟再生及疾病臨床治療研究提供了新思路。
2021年3月，來自Nature的兩篇背靠背論文，從培養(yǎng)皿中的人類囊胚的人類胚胎干細胞和人類皮膚成纖維細胞（HDFs）成功構建了人類胚泡樣結構，是人類胚胎的第一個完整模型，為推進人類胚胎學提供了有價值的模型。
間充質干細胞在臨床應用方面展現(xiàn)了強大的潛力，但同時需要對間充質干細胞治療中更多的細節(jié)進行研究，就準備間充質干細胞的流程、給藥方式、給藥劑量等等進行優(yōu)化，尋求更加規(guī)范的移植方法，為患者提供更加高效的治療方案。
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