伴隨診斷（CompanionDiagnostic，CDx）是一種體外診斷技術(shù)，能夠提供患者針對(duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)信息，包括：確定最有可能從藥物中受益的患者，確定該藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，確定已經(jīng)過(guò)充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等，從而提高患者治療效率并降低無(wú)謂的治療開(kāi)支。最早的伴隨診斷起始于1998年FDA批準(zhǔn)的赫賽汀和相應(yīng)的Her2檢測(cè)，赫賽汀（Herceptin）是一種靶向HER-2的人源化單克隆抗體，它在約20%浸潤(rùn)性乳癌中HER-2擴(kuò)增，而同時(shí)上市的伴隨診斷試劑能夠幫助醫(yī)生鑒別出這20%的患者人群并定向用赫賽汀做治療。伴隨診斷涉及的疾病領(lǐng)域可細(xì)分為腫瘤學(xué)、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒學(xué)等。

從伴隨診斷在不同適應(yīng)癥上的劃分來(lái)看，腫瘤伴隨診斷應(yīng)用最廣，發(fā)展速度最快，也是目前最熱門(mén)領(lǐng)域。這得益于腫瘤生物標(biāo)志物檢測(cè)方法學(xué)的迅速發(fā)展，以及越來(lái)越多可成藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。在腫瘤伴隨診斷領(lǐng)域，主要采用分子診斷技術(shù)。在技術(shù)上看，PCR、NGS、FISH等基因測(cè)序技術(shù)不斷更新迭代，分子診斷類(lèi)型的研究成果和創(chuàng)收增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于其他方法。

圖1 伴隨診斷分類(lèi)

腫瘤伴隨診斷主要技術(shù)

目前，伴隨診斷領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的是熒光定量PCR 和高通量基因測(cè)序NGS。PCR和基因測(cè)序都經(jīng)歷了兩次升級(jí)。PCR 的升級(jí)包括二代熒光定量 PCR（qPCR）和三代數(shù)字 PCR(dPCR)，三代相比二代主要在定量分析上有優(yōu)化，目前應(yīng)用最廣泛的是二代熒光定量PCR；基因測(cè)序的升級(jí)包括二代高通量測(cè)序和三代單分子測(cè)序，三代在讀長(zhǎng)上更長(zhǎng)。同樣，目前應(yīng)用最廣泛的是二代高通量測(cè)序NGS。免疫組化IHC 在研究指標(biāo)上比較單一，目前多重?zé)晒饷庖呓M化（mIHC）可實(shí)現(xiàn) 7-9 種標(biāo)志物的染色；熒光原位雜交FISH 技術(shù)檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，目前快速 FISH 技術(shù)可將雜交時(shí)間由最低 8h 縮短到 2h。上述技術(shù)各有特點(diǎn)，在應(yīng)用上相互補(bǔ)充。

圖2 臨床分子診斷不同技術(shù)路徑比較

（來(lái)源：《南京世和基因招股書(shū)》）

腫瘤伴隨診斷市場(chǎng)情況

目前，在治療上應(yīng)用伴隨診斷檢測(cè)最多的癌種為非小細(xì)胞肺癌以及乳腺癌，結(jié)直腸癌、肝癌等癌種的檢測(cè)位點(diǎn)也在不斷挖掘之中。靶向新藥獲批種類(lèi)多，獲批速度有加快趨勢(shì)。

圖3 本土研發(fā)靶點(diǎn)創(chuàng)新現(xiàn)狀

（來(lái)源：國(guó)泰君安《腫瘤靶向藥物：倍道而進(jìn)、百舸爭(zhēng)流》）

EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor）：一種受體型酪氨酸激酶，也被稱為ErbB-1或HER1，EGFR突變常見(jiàn)于腫瘤細(xì)胞中，在亞洲NSCLC患者中，EGFR突變約占50%，是非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的最重要驅(qū)動(dòng)基因。

HER2：一個(gè)發(fā)現(xiàn)較早的致癌基因，在大約20%的乳腺癌（HER2陽(yáng)性乳腺癌）中，HER2過(guò)度表達(dá)，并且與更具侵襲性的疾病和不良預(yù)后有關(guān)。另外，HER2過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增和突變也在多種其他實(shí)體瘤得到確認(rèn)，包括胃癌和胃食管交界處（GEJ）癌、膽道癌（BTC）、結(jié)直腸癌（CRC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，發(fā)病率從子宮癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。

BRAF：一種原癌基因，位于人類(lèi)7號(hào)染色體上，BRAF在3個(gè)亞型中突變頻率最高，大約7%~8%的人類(lèi)腫瘤發(fā)生BRAF突變；黑色素瘤中BRAF突變率最高，約40%~68%惡性(轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤發(fā)生BRAF突變。BRAF突變是第一個(gè)在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)的高頻率突變基因，目前已經(jīng)成為黑色素瘤的治療靶標(biāo)。另外5%~8%結(jié)腸癌也發(fā)生BRAF突變，BRAF在甲狀腺癌中突變率約為5%~20%，其中，甲狀腺乳頭狀癌亞型中突變率最高，突變率為30%~70%。

KRAS：RAS是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因，大約30%的腫瘤中含有RAS突變。KRAS、HRAS和NRAS3種亞型均被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中存在突變，其中以KRAS突變最為常見(jiàn)，占RAS突變的86%。

伴隨診斷這些年在我國(guó)得到迅速發(fā)展。自2018年以后，國(guó)家對(duì)于伴隨診斷的相關(guān)政策法規(guī)陸續(xù)出臺(tái)，逐漸明確指導(dǎo)方向。2020年8月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（CMDE）公開(kāi)發(fā)布《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》征求意見(jiàn)，這是國(guó)內(nèi)發(fā)布的第一個(gè)關(guān)于伴隨診斷試劑的指導(dǎo)原則。2021年9月30日，CDE公布的《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，更是對(duì)伴隨診斷的開(kāi)發(fā)做了清晰化的方向。2021年11月26日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）正式發(fā)布《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，加強(qiáng)了非原研伴隨診斷醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)。2018年1月，NMPA審批通過(guò)了艾德生物的Super-ARMS ?EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒，這是我國(guó)首個(gè)以伴隨診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)評(píng)審的ctDNA檢測(cè)試劑盒。2018年7月，NMPA審批通過(guò)了燃石醫(yī)學(xué)的試劑盒，成為我國(guó)首個(gè)獲批的NGS腫瘤多基因檢測(cè)試劑盒，后續(xù)上市了5個(gè)NGS產(chǎn)品，其中4個(gè)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌，1個(gè)針對(duì)乳腺癌。

圖4 我國(guó)伴隨診斷政策發(fā)展階段

（來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)《2022伴隨診斷行業(yè)研究報(bào)告》）

近年來(lái)抗腫瘤治療靶點(diǎn)層出不窮，相關(guān)靶向藥物推陳出新，能夠根據(jù)病人基因分型實(shí)施精準(zhǔn)治療; 另一方面，政府通過(guò)醫(yī)保談判持續(xù)將相關(guān)靶向藥物和免疫藥物納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)體系，大大提升了臨床先進(jìn)用藥的可及性;腫瘤患者支付意愿及能力顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步推動(dòng)了高通量基因檢測(cè)尤其是大Panel 基因檢測(cè)的臨床廣泛應(yīng)用。

國(guó)內(nèi)腫瘤高通量基因檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模已由2016 年的7億元至增至2021年41億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為41.1%；預(yù)計(jì)2025年和2030年，市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到149億元和491億元，呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì);其中腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、早篩早診的未來(lái)市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)將超過(guò)用藥指導(dǎo)領(lǐng)域，成為行業(yè)發(fā)展的新動(dòng)能。目前我國(guó)伴隨診斷市場(chǎng)占全球市場(chǎng)體量的比重仍不算高，但自2018年起增速已超全球市場(chǎng)增速，預(yù)計(jì)未來(lái)我國(guó)與美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家伴隨診斷的市場(chǎng)規(guī)模差距將不斷縮小。

圖5 我國(guó)腫瘤高通量基因檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模(2016-2030E)

腫瘤伴隨診斷競(jìng)爭(zhēng)格局

在過(guò)去的五年中，腫瘤診療的檢測(cè)方法學(xué)從IHC的普及轉(zhuǎn)向了PCR占據(jù)主導(dǎo)地位，隨著腫瘤靶向藥物的快速上市和競(jìng)爭(zhēng)格局的變化，NGS也越來(lái)越多的被臨床醫(yī)生和患者所接受。PCR的檢測(cè)因其價(jià)格相對(duì)較低，TAT較短，操作容易等原因而被醫(yī)院采納。病理科的PCR自建檢測(cè)平臺(tái)以及合作檢測(cè)平臺(tái)的裝機(jī)量較廣泛。過(guò)去NGS由于檢測(cè)價(jià)格貴，測(cè)試的基因數(shù)據(jù)量大，要專(zhuān)業(yè)的生信分析等等因素，限制了其在臨床上的大面積使用；但隨著檢測(cè)價(jià)格的降低，生信自動(dòng)化分析的發(fā)展，同時(shí)醫(yī)生對(duì)于大panel的檢測(cè)的認(rèn)可度提高，NGS檢測(cè)越來(lái)越被臨床認(rèn)可，應(yīng)用比例不斷提高，隨著越來(lái)越多NGS試劑盒的獲批，未來(lái)也有可能進(jìn)入醫(yī)保。

腫瘤伴隨診斷在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)滲透率低，競(jìng)爭(zhēng)格局分散。企業(yè)為了快速占領(lǐng)市場(chǎng)，紛紛采用激進(jìn)的市場(chǎng)拓展策略。由于NGS技術(shù)在臨床上的運(yùn)用剛剛起步，在政策的支持下，大部分企業(yè)采用LDT的模式，開(kāi)展臨床服務(wù)，同時(shí)驗(yàn)證技術(shù)。監(jiān)管部門(mén)對(duì)監(jiān)測(cè)質(zhì)量的監(jiān)管較為滯后，行業(yè)技術(shù)發(fā)展快于監(jiān)管。

PCR 是目前應(yīng)用最成熟、市場(chǎng)份額最大的技術(shù)平臺(tái)，在國(guó)內(nèi)分子診斷中市占率為 40%，在國(guó)內(nèi)獲批的分子診斷產(chǎn)品中，基于 PCR 技術(shù)的超過(guò) 90%。

PCR試劑盒市場(chǎng)領(lǐng)域，目前的格局為“一超一強(qiáng)多散”。艾德生物（300685）為行業(yè)第一，市場(chǎng)占有率約70%，雅康博為行業(yè)第二，市場(chǎng)占有率約20%。行業(yè)內(nèi)其他廠商年收入大多小于5000萬(wàn)元 ，覆蓋客戶較少。

NGS領(lǐng)域，目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的腫瘤NGS伴隨診斷以小panel為主，包含2-10個(gè)基因。利用NGS大panel的組織檢測(cè)和液體活檢類(lèi)的伴隨診斷試劑，有多個(gè)正在注冊(cè)過(guò)程中，可能會(huì)成為未來(lái)中國(guó)檢測(cè)市場(chǎng)的主要帶領(lǐng)者。在NGS領(lǐng)域，根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)腫瘤高通量基因檢測(cè)市場(chǎng)格局中，2020年度NGS領(lǐng)域當(dāng)前的頭部企業(yè)燃石醫(yī)學(xué)、世和基因和泛生子市場(chǎng)份額分別約為 13%、10%和 10%，市場(chǎng)龍頭并未形成。

腫瘤伴隨診斷發(fā)展難題

伴隨診斷產(chǎn)品，尤其是NGS的商業(yè)化，是未來(lái)發(fā)展最大的難題之一。NGS檢測(cè)技術(shù)逐漸成熟，臨床接受度不斷提高，但行政審批，醫(yī)保支付等配套措施并沒(méi)有真正落地或進(jìn)展緩慢，公司的商業(yè)化盈利較弱，這是目前市場(chǎng)普遍存在的現(xiàn)象。

除了NGS監(jiān)管和醫(yī)保等問(wèn)題外，還有些需要思考的問(wèn)題：1）伴隨診斷試劑和伴隨的藥物上市后，兩個(gè)企業(yè)的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)如何協(xié)同推廣。2）入院模式和藥品的銷(xiāo)售模式如何深入結(jié)合，產(chǎn)生全程管理的合力。3）伴隨診斷的轉(zhuǎn)化率如何提高，定性檢測(cè)陽(yáng)性的患者如何在未做伴隨診斷的同類(lèi)別藥物和伴隨藥物之間進(jìn)行轉(zhuǎn)化。4）伴隨診斷進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保的未來(lái)預(yù)測(cè)的樂(lè)觀程度如何。5）PCR和NGS目前共存的情況，未來(lái)會(huì)如何改變，液態(tài)活檢的伴隨診斷將如何發(fā)展。6）IVD企業(yè)仍然是伴隨診斷研發(fā)成本和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要承擔(dān)者，IVD企業(yè)體量較小，如何在伴隨診斷試劑的商業(yè)化過(guò)程中保持盈利。7）藥企與IVD企業(yè)共同開(kāi)發(fā)伴隨診斷，如何預(yù)估PCR和小panel以及大panel在中國(guó)市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)。IVD企業(yè)如果在注冊(cè)過(guò)程中及早地啟動(dòng)注冊(cè)試劑的商業(yè)化推廣，去培育檢測(cè)市場(chǎng)，對(duì)醫(yī)患進(jìn)行市場(chǎng)教育、建立品牌影響，將會(huì)有效的支持試劑上市后的檢測(cè)量擴(kuò)大。

另一方面，同時(shí)也需要注意到并非所有的新藥研發(fā)都需要考慮伴隨診斷的共同開(kāi)發(fā)和注冊(cè)，對(duì)于臨床上已經(jīng)普及的檢測(cè)靶點(diǎn)，新藥研發(fā)中對(duì)于伴隨診斷的開(kāi)發(fā)需求下降。臨床研發(fā)中，需要避免一味的追求新技術(shù)的使用，需要結(jié)合生物標(biāo)志物的不同方法學(xué)的檢測(cè)率差異、未來(lái)臨床實(shí)踐的可支付能力、藥物療效因素等。

靶向治療對(duì)于腫瘤治療的影響重大而深刻，這一領(lǐng)域的發(fā)展方興未艾。腫瘤靶向治療離不開(kāi)有效的伴隨診斷，而伴隨診斷的發(fā)展勢(shì)必推動(dòng)腫瘤靶向治療更大范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值。總而言之，腫瘤靶向治療和伴隨診斷面臨巨大需求，未來(lái)發(fā)展道路需要更多開(kāi)放式思維和開(kāi)創(chuàng)性技術(shù)手段，腫瘤靶向治療伴隨診斷發(fā)展任重而道遠(yuǎn)。